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野生药用真菌复方配伍抗肿瘤作用及机理

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admin 发表于 2014-9-18 15:28:06 | 显示全部楼层 |阅读模式

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抗肿瘤作用及机理

1逆转多药耐药作用

肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍。根据肿瘤细胞的耐药特点,耐药可分为原药耐药(Primary drug resistance,PDR) 和多药耐药(Multidrug resistance,MDR) 两大类。PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性; MDR指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象,MDR包括内在性(原发性)和获得性两种。长期以来,MDR现象是肿瘤化疗过程中的一个棘手问题,也是恶性肿瘤治疗中的一大障碍。目前国内外学者正积极寻找高效、低毒、作用靶点广泛的肿瘤耐药逆转剂,并已开发出各种逆转剂,如tariquidar XR9576、zosuquidar LY335979 等,但这类药毒副作用明显。中药资源丰富,作用靶点多,可针对MDR机制复杂的特点。肿瘤MDR性的产生可能是人体经过化疗打击后正气亏虚、邪气踞之的表现,由于扶正中药在治疗恶性肿瘤方面的作用是多方面的,作为MDR逆转剂只是其中的一个方面,放化疗与中药结合可以明显提高治疗效果,补益类中药和活血化瘀中药对放化疗有增效减毒作用,形成了中药治疗恶性肿瘤的重要方面之一。进一步的临床及实验研究结果提示野生药用真菌治疗恶性肿瘤的侧重点由增效减毒变为增敏减毒,并明确提出了真菌增敏剂的概念。

2抑制肿瘤血管生成

肿瘤的生长有2个明显不同的阶段,即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段。无血管的肿瘤通过组织间液获取从毛细血管渗透的营养物质,细胞增殖缓慢,原发瘤体积小,这种状态称血管前期;肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因,其过程是一多步骤、多分子参与的癌细胞与宿主细胞间相互作用的复杂连续过程,包括原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长;侵袭基底膜,在循环系统形成瘤栓并转移到靶器官,肿瘤血管形成,转移癌灶增殖。血管生成是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要因素,因此,以肿瘤血管生成为靶点,开发血管生成抑制剂在抗肿瘤研究中是一个新的十分活跃的研究领域。实践证明,传统中医药在肿瘤治疗领域中发挥着重要的作用,随着肿瘤新生血管形成机制的深入研究,发现一些野生药用真菌的有效成分及复方能抑制新生血管生成,从而发挥其抗肿瘤作用。

3抑制端粒酶活性  

    端粒酶为由RNA和蛋白质组成的一种核糖核蛋白复合物(RNP),它存在于干细胞、精原细胞和绝大多数恶性肿瘤细胞中,含有端粒重复序列的模板,即以自身RNA组分为模板,复制合成端粒序列,延长端粒DNA。正常细胞周期中,细胞每分裂1次,端粒子链即缩短1次。人的端粒长度达15 kb,随着细胞的每次分裂,端粒逐渐缩短(每次丢失约50~200个核甘酸),经过若干分裂周期后,端粒缩短至临界长度,细胞进入凋亡阶段,即限制了细胞的继续增殖。而某些癌细胞则是在某些机制作用下,启动端粒酶表达,使染色体端粒稳定地维持在一定长度,不随DNA复制而变短,从而使癌细胞得以持续增殖,获得永生化[21]。目前抑制端粒酶活性也成为抗肿瘤治疗的新热点。野生药用真菌复方配伍具有抑制端粒酶活性的作用,扶正抑瘤。

4诱导细胞分化

现代研究认为,细胞的恶变是增殖和分化两者平衡的失调。诱导分化是指恶性肿瘤在诱导分化剂的存在下,重新分化向正常成熟方向逆转的现象。诱导分化治疗是肿瘤治疗研究的新途径,其基本特点,不是杀伤肿瘤细胞,而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞。西药中维甲酸等诱导分化剂,因有严重副作用,限制了临床应用,研究证实许多野生药用真菌及其活性成分包括甙类、黄酮类、多糖类、有机酸类等,在特定的条件下可诱导肿瘤细胞分化,且无副作用。

5调节细胞信号

    传导细胞信号转导通路(cellular signal transduction pathway)是指细胞接受外界信号,通过一整套特定的机制,将胞外信号转导为胞内信号,最终调节特定基因表达,并引起细胞的应答反应。如果控制细胞增殖、分化的信息传递通路中某一环节的异常,可引起细胞生长失控,导致肿瘤的产生。因此,研究细胞间信号通路与抗肿瘤之间关系倍受重视。研究肿瘤细胞信号传导机制,筛选药物以选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路,破坏其自控性的生长调节机制,对中晚期肿瘤或转移性癌可能具有独特的疗效。

6免疫增强作用

机体免疫功能与肿瘤发生发展关系密切。实验研究表明,某些药用真菌能保护或提高机体的免疫功能,尤其是滋补类的真菌以及一些多糖类成分的免疫增强作用较明显,能影响人体免疫的各个方面:影响人体的特异性、非特异性免疫及体液免疫;提高人体诱生干扰素的能力;某些真菌具有诱生白细胞介素2(IL2)的能力等。如桑黄多糖可提高S180荷瘤小鼠脾脏T淋巴细胞的增殖能力,并可较长时间维持在较高水平,也能部分阻碍瘤株对脾脏自然杀伤细胞活力的抑制作用,相对改善荷瘤小鼠由于肿瘤而引起的IL2分泌能力下降,显著提高细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活力,从而发挥抗肿瘤免疫效应。免疫增强剂的抗肿瘤活性不直接表现在杀伤肿瘤细胞,而是通过加强免疫力间接地达到抗肿瘤目的。

7诱导细胞凋亡(Apoptosis)

细胞凋亡是受基因控制的一种主动性细胞自杀过程,是指在一定生理和病理情况下,机体为维护内外环境的稳定,细胞对内外信号刺激做出应答反应。通过基因调控,包括诱导、启动来实施细胞凋亡,是细胞主动消亡的过程。细胞凋亡与增殖是一对并存的矛盾,正常状况两者维持动态平衡,当细胞增殖与死亡的速度平衡失调时,则会增加肿瘤发生的可能性。许多抗肿瘤药物可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程,最终触发肿瘤细胞发生凋亡,从而达到治疗肿瘤的目的。如用一定量的松针层孔菌提取物作用于人宫颈癌Hela细胞,可观察到染色质边集、浓缩,在核膜下形成小团块以及胞浆起泡,凋亡小体形成和DNA电泳图呈典型梯状等细胞凋亡的特征性变化,提示诱导细胞凋亡是TAH抗肿瘤机制之一。野生药用真菌复方配伍中可含有十几种甚至几十种具有生物活性的成分,因此抗肿瘤作用可能是全面而广泛的,包括抗肿瘤增生、诱导分化和凋亡、增强宿主免疫功能、减少化疗不良反应、抑制肿瘤新生血管形成、抑制肿瘤耐药性等多方面、多环节发挥作用。虽然现在还有许多的药用真菌及其有效成分抗肿瘤机理尚不完全清晰,但随着抗肿瘤药物研制过程中难题的解决和免疫学、分子生物学技术和野生真菌药理学的不断发展,以及野生真菌提取技术的日益成熟,野生真菌及其有效成分必将能够更好地预防和治疗肿瘤。

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